6. ПРОТИРАДІАЦІЙНИЙ ЗАХИСТ І РАДІОСЕНСИБІЛІЗАЦІЯ

4. Класифікація радіопротекторів та механізми їх дії

Серед речовин з радіопротекторними властивостями можна виділити два основних типи. Перші – це сполуки універсальної дії, що здатні проявляти радіозахисні властивості при опроміненні будь-яких організмів. Механізми їх дії пов'язані зі специфічним втручанням у хід радіаційного ураження на початкових етапах його розвитку. Їх називають істинними радіопротекторами.

Другі – це такі, дія яких зумовлена неспецифічним впливом на системи організму, які підви­щують його стійкість до іонізуючої радіації (і нерідко, не ті­льки до неї).  Такі радіопротектори звичайно бувають ефективними тільки по відношенню до певної систематичної групи організмів – тварин або рослин. Їх називають специфічними радіопротекторами. До першого типу насамперед слід віднести сульфгі­дрильні сполуки.

Сульфгідрильні сполуки. До них належать вищезгадані цистеїн, цистеамін, а також аміноетилізотіуроній, амінофосфортіоати, цистафос, глютатіон, тіосечовина та багато інших сполук, що містять сульфгідрильні  (SН-) гру­пи. З часу відкриття радіозахисних властивостей сульфгідрильні сполуки вважаються найефективнішим класом радіопротекторів.

В таблиці наведені узагальнені дані про найбільш ефективні радіопротектори при опроміненні ссавців. Вони свідчать, що з обома класами живих організмів сульфгідрильні сполуки проявляють максимальний радіозахисний ефект – значення ФЗД нерідко досягає 2.                                                                                                                   

Найбільш ефективні радіопротектори при гострому

γ- або рентгенівському опроміненні ссавців

                       ¹ внутрічеревне, ² через рот, ³ під шкіру, ⁴ внутрівенне,

                       ⁵ амінофосфортиоати – складні препарати, що ще досліджується

Слід, однак, підкреслити, що тільки для небагатьох радіопротекторів крім вказаних в цих  таблицях,  значення ФЗД  перевищує 1,5.  Ефективність  переважної більшості  хімічних речовин, які ма­ють протирадіаційні властивості, оцінюється значеннями ФЗД в межах 1,2–1,4.

У рослин захисну дію сульфгідрильних сполук, як і інших радіопротекторів, спостерігають при їх вирощуванні на поживних середо­вищах, що містять їх, витримуванні протягом де­кількох годин перед опроміненням на їх розчинах, обприску­ванням їх розчинами.

Існує багато гіпотез і теорій, які намагаються пояснити меха­нізм радіозахисної дії сульфгідрильних сполук. Найбільш розповсюджена з них, спираю­чись на те, що сульфгідрильні сполуки є сильними відновниками, стверджує, що вони проявляють властивості перехоплювачів вільних радикалів, не допуска­ючи їх взаємодії з макромолекулами нуклеїнових кислот та білків.

З. Бак зі співавторами у 1964 р. висунули досить оригінальне по­яснення механізму захисної дії сульфгідрильних сполук, яке назва­ли гіпотезою "біохімічного шоку" або „метаболічним захистом". Суть її в тому, що сульфгідрильні сполуки в захисних концентраціях спричиняють у живих організмів до глибоких біохімічних порушень, які ведуть до змі­ни нормального перебігу метаболізму. Ці порушення проявляються в гальмуван­ні синтезу ДНК, РНК, білків, вуглеводів, роз’єднанні  окислювально­го фосфорилювання, інгібуванні анаеробного і аеробного гліколізу. Таке тимчасове "шокове" порушення метаболізму і морфологічні зміни, що настають слідом за ними, є головною причиною протирадіаційного за­хисту.

На думку деяких радіобіологів, даний механізм може мати місце не тільки при дії сульфгідрильних сполук, а й інших радіопротекторів, оскільки реакції, притаманні біохімічному шоку, можуть бути виклика­ні введенням в організм багатьох радіозахисних сполук.

Інші відновники. Не тільки сульфгідрильні, а й інші хімічні сполуки, які проявляють відновлювальні властивості, виявля­ються ефективними радіопротекторами. Добре відомі ро­боти американського радіобіолога Х. Райлі, котрий показав, що 30-хвилинне витримування рослин в 4^.10^–4–4^.10^–3 М розчинах гіпосульфіту, метабісульфіту, сульфгідрату натрію та 1,7 М розчині етаноламіногідрохлоріду знижує на 27–55% ступінь радіаційного ураження.

Суттєву протирадіаційну дію має сильний відновник аскорбінова кислота (вітамін С). Намочування насіння протягом 1 год. в 0,06–1 М її розчинах перед γ- і нейтронним опроміненням зменшує сту­пінь гальмування росту проростків відповідно на 50 і 20%.

Добре відома також антиокислювальна дія спиртів.  Так, витримування проростків бобів протягом 10 хв. перед і навіть після γ-опромінення в 1,6 М розчині метилового, 0,2 М розчині пропілового або 0,7 М розчині етилового спиртів більш, ніж в 1,5 рази послаблює ступінь індукованого випромінюванням галь­мування росту.

Спирти, зокрема етиловий, здатні зменшувати ступінь радіаційного ураження і при опроміненні тварин. Але їх радіопротекторні властивості іноді дещо перебільшу­ються. Згідно даних цілого ряду дослідників, для того, щоб одержа­ти  радіозахисний ефект за допомогою етилового спирту, необхідно довести його концентрацію в організмі до 10–15 мл 25–40%-ноro алкоголю на кожний кілограм маси тіла. Значення ФЗД при цій небезпечній для життя кількості ледве досягає 1,2.

Як і сульфгідрильні сполуки, названі відновники належать до радіопротекторів універсальної дії. Проте за своєю радіозахисною ефективністю значно ним поступаються – ФЗД для них рідко досягає 1,4. Але вони більш стабільні і мають меншу токсичність, ніж, наприклад, цистеамін.

Солі металів. Роботами багатьох дослідників показана чітка протирадіаційна дія солей деяких металів. Намочу­вання насіння, витримування проростків в 0,05–4 М розчинах солей натрію, каль­цію, магнію, калію помітно знижує ступінь пошкоджуючої дії рентгенівського чи γ-опромінення. Значно більший ефект проявляють солі деяких металів, які відносять до важких. Намочування насіння, пророщування чи короткотермінове витримування проростків в розчинах солей заліза, цинку, марганцю, кобальту, нікелю і навіть кадмію у концентраціях 10^–5–10^–3 М, обприскування рослин  розчинам цих солей виявляє радіозахисну дію з ФЗД від 1,3 до 1,7. Деякі з них і при введенні в організм тварин підвищують їх радіостійкість.

Відо­мо  чимало  препаратів, що створені на основі цих металів. Як пра­вило, це досить складні хімічні сполуки з одним або декількома ме­талами. Так, серед радіопротекторів на основі кобальту відомі такі, як кобамід, кобадекс, кобамін, кобалін; нікелю – нікавіт, нікамідон. Відомі радіопротектори на основі заліза, цинку, марганцю, селену, комплексів з двох або трьох ме­талів.

За протирадіаційною дією солі металів мо­жна віднести до досить ефективних радіопротекторів. Але багато з них належать до важких ме­талів і мають до­сить високу токсичність. І хоч в ролі радіопротекторів вони вико­ристовуються, як правило, у порівняно низьких концентраціях, з цим не можна не рахуватись. Добре відомо також, що солі металів і їх сполуки в водних ро­зчинах досить довго зберігають свої хімічні властивості: отже, ра­діопротектори на їх основі мають порівняно високу стабільність.

Враховуючи ту значну роль, яку відіграють більшість з названих металів в живих організмах, можна припустити наявність багатьох механізмів, що зумовлюють їх протирадіаційні властивості. Так, їх можна пов'язати з запобіганням радіаційного пошкодження металовмі­сних ферментів, які утворюють комплекси з залізом, цинком, марганцем та іншими металами.

Досить плодотворною є гіпотеза Г. Ейхгорна (1962) про стабілізацію водневих зв'язків в деяких біополімерах клітини під впливом позитивно заряджених іонів металів. Завдяки цьому окремі ланки ДНК і білків, в тому числі і білків-ферментів, підтримуються в такому стані, що після розриву під дією випромінювання чутливих водневих зв'язків вони зберігають своє первісне положення, сприяючи відновленню вто­ринної структури.

Ростові речовини і гормони. Ростові речовини рослин, зокрема, фітогормони ауксини, гі­береліни, цитокініни, абсцизова кислота і етилен, а також деякі інші при введенні в рослини в концентраціях, які індукують прис­корення або інгібування ростових процесів в нормі і в більш висо­ких, в значній мірі послаблюють радіаційне ураження. Дія ростових речовин пояснюється звичайно досить просто.  Як згадувалося, однією з причин радіаційного ураження рослин, першою візуальною ознакою якого буває гальмуван­ня їх росту, є порушен­ня балансу між активаторами та інгібіторами росту. І радіозахисна дія екзогенне введених активаторів росту пояснюється саме тим, що вони відновлюють це співвідношення. Радіозахисна дія фітогормонів-інгібіторів росту абсцизової кислоти та етилену пояснюється блокуванням поділу клітин і індукцією у рослин стану, близького до спокою.

Фітогормони та інші ростові речовини рослин виявляють протирадіаційні властивості, як правило, тільки по відношенню до рослин.

Але багато відомо і про гормони тваринного походження, які вия­вляють досить суттєві радіозахисні властивості при опроміненні сса­вців. Найбільш ефективними з них вважаються біогенні аміни серото­нін, триптамін, резерпін, гістамін, деякі стероїдні (статеві) гор­мони андрогени і естерогени, гормони надниркових залоз – адреналін і норадреналін, гормон надшлункової залози інсулін, гормон щитови­дної залози тироксин.

Протирадіаційна ефективність біологічно активних речовин цього класу досить помірна і для більшості з них ФЗД, як правило, не перевищує 1,3–1,4. Хоча в дослідах з рослинами за допомогою деяких фітогормонів, зокрема, етилену, досягаються і більші значення. Вони більш-менш стійкі і мають невелику токсичність.

Інгібітори метаболізму. До цієї строкатої групи радіопротекторів відносять багато речовин інгібіторів певних процесів біосинтезу, які, розриваючи послідовний ланцюг перетворень різних продуктів, індукують в організмі або бло­кування поділу клітин, або стан, близький до біохімічного шоку. При введенні в рослини і організм тварин перед опроміненням в концентраці­ях, зворотно інгібуючих функціонування окремих систем метаболіз­му, вони можуть проявляти протирадіаційну дію. Такі властивості ма­ють інгібітори синтезу ДНК оксисечовина, інгібітори синтезу білків гідроксиламін, хлорамфенікол, інгібітори дихання азид натрію, амітал та інші.

Маючи на увазі те, що дія інгібіторів метаболізму звичайно по­лягає в гальмуванні синтезу і активності ферментів, відповідальних за перебіг окремих процесів, і виявляється на біохімічному рів­ні, вони не специфічні по відношенню до рослин і тварин і їх варто віднести до радіопротекторів  універсальної дії. Деякі з них мають суттєву протирадіаційну ефективність (ФЗД досягає 1,5), вони відносно стабіль­ні і, безперечно, токсичні.

Природні метаболіти. Переважна більшість ефективних радіопротекторів в тій чи іншій мірі токсична для всіх видів організмів. Більше того, багато з них проявляють протирадіаційну дію саме в токсичних кон­центраціях, з чим іноді і пов'язують їх радіопротекторні властивості. Тому все частіше увагу дослідників привертає можливість використан­ня в ролі радіозахисних засобів природних для організму речовин – його метаболітів. Серед них, крім гормонів, які тут виділені в ок­рему групу, слід назвати нуклеїнові кислоти, амінокис­лоти, вуглеводи, ферменти, кофактори, вітаміни.

Чітко виражені радіопротекторні властивості мають препарати ДНК. Практично, незалежно від походження, введення екзогенної ДНК зніжує ступінь радіаційного ураження рослин. Показано, що такі властивості виявляють як препарати нативної двоспіральної ДНК, так і її гідролізат і окремі нуклеотиди не тільки ДНК, а і РНК. Більш того, радіозахисну ефективність такі препарати проявляли не тільки при опроміненні рідкоіонізуючою рентгенівською і γ-радіацією, але й швидкими нейтронами, при дії яких переважна більшість радіопротекторів виявляється зовсім неефективними.

Високу радіозахисну дію має нуклеотид аденозинтрифосфат (ATФ) переносник і основний акумулятор хімічної енергії в живих клітинах і циклічний нуклеотид аденозинмонофосфат (цАМФ) – універсальний регулятор внутріклітинного метаболізму. Очевидно, через посередництво синтезу АТФ зумовлена протирадіаційна дія гексо­зних цукрів, які використовуються як субстрати дихання, та деяких інших вуглеводнів, що вводяться екзогенне.

Надзвичайно великий інтерес радіобіологів до питань радіозахисту та лікування променевої хвороби у людини за допомогою вітамі­нів. Досить вираженим радіопротекторним ефектом характеризуються віта­міни-антиоксиданти С, А, Е, U, В₁, в також В₆, В₁₂, Р, К і різні їх комбінації.

Названі сполуки також слід віднести до радіопротекторів універсальної дії – ефективних як при опроміненні рослин, так і тварин. Вони мають помірні радіозахисні властивості, досить стабільні, як правило, здебільш малотоксичні навіть при високих концентраціях і багаторазового, аж до постійного застосування. Завдяки цим якостям, особливо останній, деякі з них вважаються досить перспе­ктивними.

Елементи живлення. Забезпеченість організму основними еле­ментами живлення, впливаючи на об’єми і інтенсивність метаболічних процесів, синтез і накопичення окремих речовин, формує певний ен­догенний фон радіостійкості. Цей фон, створений сотнями різних органічних і неорганічних речовин, дуже утруднює по­яснення зниження або збільшення радіочутливості рослин при введен­ні того чи іншого елемента живлення. Не можуть не впливати елемен­ти живлення і на хід процесів відновлення у післярадіаційний період. І роботи багатьох дослідників свідчать про те, що ефективність дії радіації на рослини і тварин в значній мірі залежить від забез­печеності їх поживними речовинами як в перед-, так і в післярадіа­ційний період.

Так, внесення в грунт оптимальних доз фосфорних, ка­лійних і магнієвих добрив зменшує негативну дію γ- і β-випромінювання на рослини, а також сприяє формуванню більш радіостійкого насіння. На високому агрофоні підвищується виживання γ-опромінених рослин. Достатнє забезпечення тварин білковим харчуванням підвищує їх радіостійкість.

Виділяють і інші класи радіопротекторів: ціаніди, нітрили, окислювачі, антимутагени, комплексні сполуки та інші. Дані про протирадіаційну дію деяких з них наведе­ні в табл. 7.1 і 7.2.

Треба підкреслити, що при застосуванні радіопротекторів на практиці, як правило, використовують не які-небудь окремі з них, a суміші, що поєднують позитивні властивості представників різних їх класів: високу ефективність одних, наприклад, сульфгідрильних сполук; низьку токсичність інших, наприклад, природних метаболі­тів; стабільність третіх, наприклад, солей металів. При таких ко­мбінаціях вдається за рахунок зменшення концентрацій кожного з них знизити нега­тивні властивості окремих радіопротекторів і, більше того, збіль­шити дію протирадіаційного захисту. Саме по такому принципу складе­ні радіопротектори WR-638 і WR-2721, згадані на сл. 50.

Проте, описані ефекти радіопротекторів,  значення їx ФЗД, як для тварин, так і рослин відносяться до одноразового гострого γ-, β- чи рентгенівсь­кого опромінення. У теперішній час після аварії на Чорнобильській АЕС найважливішим завданням є пошук засобів протирадіаційного захисту для умов хронічного опромінення, яке триває роки, десятиліття, все життя – радіопротекторів так званої пролонгованої, тобто тривалої, дії.